导致自闭症、精神异常、智力障碍的“元凶”之一高氨血症和降血氨药物排氮剂
氨是一种高度有效的神经毒素
任何精神异常类疾病
都应该考虑高氨血症作为潜在病因
高氨血症的病理生理
1. 健康人体中的氨
氨的主要来源是结肠（通过细菌代谢蛋白质和尿素）和小肠（通过细菌降解谷氨酰胺）。在健康人中，主要代谢途径是门静脉周围肝细胞摄取氨，然后通过尿素循环合成尿素。逃离该途径的氨在周围肝细胞中转化为谷氨酰胺。氨在肝脏中转化为尿素，随后尿素通过结肠或肾脏排泄，防止氨进入体循环. 如果超过肝脏代谢能力，或者如果氨通过血液分流绕过肝脏，则循环氨水平增加并且氨的消除转移到肾脏、脑和骨骼肌。到达大脑的氨可以通过从谷氨酸形成谷氨酰胺来代谢 ，主要是在星形胶质细胞中，随后谷氨酰胺转移到神经元，谷氨酰胺脱氨导致神经递质谷氨酸的形成。肌肉通过吸收氨和合成谷氨酰胺来促进解毒过程。氨通过肾脏排泄，通常占氨排泄的30%，可上调至70%。
2. 脑中的氨和高氨血症性脑病的病理生理学
氨通过被动扩散或介导的转运穿透血脑屏障 。虽然神经毒性的确切发病机制仍然难以捉摸，但据信氨通过影响神经元功能以及产生脑水肿发挥重要作用，其中每一种都可能导致脑病的发展。氨通过抑制兴奋性和抑制性突触后电位的产生直接影响神经元电活动 。由于高氨血症时氨基酸转运增加，大脑对中性氨基酸的摄取增加，会干扰神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的合成 . 星形胶质细胞中氨代谢的增强导致活性氮或氧物质的产生增加和细胞内渗透压增加，最终导致脑水肿 。此外，氨诱导的谷氨酸释放和谷氨酸清除受损导致细胞外谷氨酸水平升高，可能导致 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体过度刺激。NMDA 受体激活然后触发一氧化氮合成酶，导致血管扩张剂一氧化氮的合成增加 . 随后产生的脑内血管扩张可能导致颅内压升高。此外，星形胶质细胞肿胀会引发炎症级联反应、细胞凋亡和代谢途径，从而导致乳酸升高、脑水肿和脑自动调节功能丧失 。
3. 非肝硬化性高氨血症
与严重肝病无关的高氨血症的鉴别诊断主要分为两类之一：氨生成增加或氨消除减少。
1. 氨产量增加
在血液肿瘤、器官移植、感染或分解代谢或蛋白质负荷增加的状态下，已观察到氨产量增加。血液肿瘤患者高氨血症的确切机制尚不清楚。由于氨基酸代谢增加，骨髓瘤细胞会产生过量的氨，而肝脏的浆细胞浸润可导致门体分流 。在白血病患者中，已经描述了在开始强化化疗后数小时至数天发生特发性高氨血症，通常随后进展为昏迷和死亡 . 同样，在接受骨髓移植治疗的恶性血液病患者中，已经描述了具有频繁致死过程的严重高氨血症 。在心肺或肺移植后的罕见病例中也描述了高氨血症。这些情况下高氨血症的发病机制被认为是多因素的，包括蛋白质分解代谢增加、肠外营养、胃肠道出血、败血症或黏膜炎 、影响尿素合成的短暂获得性酶减少，以及化疗药物的药物作用。
产尿素细菌（奇异变形杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌、雷氏普罗维登斯菌、摩根氏菌和类白喉杆菌）感染可导致非肝硬化性高氨血症性脑病，主要发生在先天性尿路异常和尿液淤滞的儿童中 。然而，有报道称成人患有尿潴留和神经源性膀胱，甚至没有尿路异常 。尿路感染时氨的产生使尿液碱化，随后铵离子的比例增加 ， 铵离子的渗透性低于中性氨，不能扩散回尿液，因此通过从膀胱静脉引流进入全身循环，从而逃避肝脏的解毒作用 。此外，据描述，器官接受者的全身性分枝杆菌或支原体感染以及新生儿的单纯疱疹病毒感染会导致高氨血症 。
在肌肉分解代谢增加的过程中，例如癫痫发作、饥饿、营养不良或外伤，也会增加氨的产生。然而，有症状的高氨血症通常只发生在有潜在尿素循环障碍的患者中 。同样，据报道，含有高蛋白质负荷的全肠外营养 (TPN) 会暴露出长期无症状的尿素循环障碍，或者发生在仅含有必需氨基酸的 TPN 中，随后由于缺乏而导致氨解毒受损鸟氨酸 。
2. 减少氨消除
可导致高氨血症的先天性代谢障碍 (IEM) 包括尿素循环障碍、有机酸尿症、脂肪酸氧化缺陷引起的肉碱缺乏症、二元氨基酸尿症和丙酮酸代谢缺陷 ，高胰岛素高氨血症等遗传代谢障碍类疾病。虽然大多数 IEM 出现在新生儿期或儿童早期，但有些，尤其是尿素循环障碍，可以出现在成人身上。尿素循环中的每一种酶，氨基甲酰磷酸合成酶 (CPS)、鸟氨酸转氨甲酰酶、精氨基琥珀酸合成酶 (ASS)、精氨基琥珀酸裂解酶和精氨酸酶，都可能受到遗传缺陷的影响 。OTC 缺陷以 X 连锁隐性方式遗传，是最常见的缺陷，估计患病率为 1：14.000. 晚期表现和表型变异因 OTC 缺陷而广为人知。轻度 OTC 缺乏症在很大程度上可能没有症状，直到刺激事件暴露出缺乏症并导致有症状的高氨血症。CPS 缺乏症、N-乙酰谷氨酰胺合成酶和 II 型瓜氨酸血症也可能出现在成年期 。这些缺陷临床表现的诱发因素包括感染 胃肠道出血 或丙戊酸盐摄入 。
在存在门体分流术的情况下，氨的消除会显着降低。先天性门体分流是非肝硬化性高氨血症的罕见原因，分流量决定了表现时间，60 岁以上患者的患病率增加 。可导致高氨血症性脑病的一种获得性非肝硬化门体分流术是门静脉血栓形成。
输尿管乙状结肠吻合术是另一种可导致高氨血症的解剖学情况，这是由于尿液直接排入乙状结肠后细菌降解导致氨形成增加。虽然这可能发生在肝脏健康的个体中，例如，由于粪便或尿素分解细菌感染，但大多数病例发生在肝功能衰竭的情况下 。
3. 药物性高氨血症
药物引起的高氨血症可能是由于干扰尿素循环或增加肾脏向体循环中释放氨所致。丙戊酸是最著名的，但其他药物包括卡马西平、磺胺嘧啶、利巴韦林 、水杨酸盐 和甘氨酸 。
丙戊酸引起的高氨血症的确切发病机制尚不清楚，但有人认为该机制是通过抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取。据报道，丙戊酸引起的高氨血症患病率高达 35-45%，并且在肉碱缺乏症或先天性尿素循环酶缺陷患者中似乎更高 。症状最早可能在治疗后 2 周出现，也可能最晚出现在数年后 。患者可能没有症状但肝酶轻度升高或出现认知功能障碍、昏迷或严重的肝毒性 . 血清丙戊酸水平可以是正常的，并且与高氨血症水平或症状无关。此外，氨水平与脑病的严重程度无关 。
高氨血症的临床表现与检测
1.临床表现
症状可以从轻度（如烦躁、头痛和呕吐）到重度（如脑病、癫痫发作、共济失调和昏迷）不等。根据潜在的病因，症状可能会波动和偶发，通常由蛋白质摄入量增加、药物或感染引起。精神病学表现，例如躁狂发作或精神病，可能见于先天性代谢错误的迟发性表现的慢性表现。癫痫发作、脑水肿和脑疝是急性高氨血症的表现，通常发生在氨水平超过 200 μ mol/L ， 急性和慢性高氨血症之间的区别被认为在于谷氨酰胺对大脑的影响 。在急性肝功能衰竭患者中，动脉血氨水平高于 200 μ g/dL 与脑疝密切相关 。
患者可于新生儿期到成年发病，由于程度不同的高氨血症导致急性或慢性脑病和肝病，临床表现个体差异显著。根据起病年龄的早晚，遗传代谢障碍高氨血症可分为早发型（新生儿期起病）及晚发型（新生儿期以后起病不限于成年期及晚年期）。
早发型（由于对蛋白质类分解活性低，所以一般早发型症状比晚发型严重）多于新生儿早期发病，患儿出生时多表现正常，于纳奶后出现呕吐、喂养困难、肌张力减低、低体温、抽搐、昏迷、呼吸暂停及意识障碍等急性高氨血症及脑病的症状，病情多进展迅速，病死率高，幸存者多遗留严重的神经系统损害，如发育迟缓、智力障碍、肌张力障碍等，对于家族直系亲属里有出生异常夭折史的患者，临床需要分析排查遗传模式ad,ar。晚发型患者可于任何年龄起病，多表现为智力运动发育迟缓、精神行为异常、烦躁易怒，常有显著的偏食，主动回避高蛋白饮食，发作可为间歇性或进行性，严重者死亡。大多数晚发型患者在初次发病之前表现正常，无特异性症状，常在进食高蛋白食物、发热或药物等诱因下发病，出现呕吐、意识障碍，严重时抽搐、昏迷。由于临床表现缺乏特异性，极易误诊。2.临床检测：血氨、 血气 、乳酸、 血氨基酸肉碱 、尿有机酸 、肝功能、 肾功能等。
许多研究均表明，血标本放置时间对血氨分析有影响，尤其放置时间超过30min以上，血氨结果明显增高，所以血氨送检要现抽现检，有的医院会做加急送检，有的医院需要患者抽完血家属自行至检验室送检。血氨根据患者代谢状态会有偏差，有的患者是间歇性或者慢性血氨升高，所以有时候需要在患者有异常症状的时候检测，还有的患者长期高血氨状态下已经耐受了，高血氨时候没有太大的异常状态，所以要结合临床判断。
因为大部分尿素循环障碍的患者会出现呼吸碱中毒（新生儿中一种常见的早期体征为中枢性过度通气，会导致呼吸性碱中毒。过度通气被认识是氨、谷氨酰胺和其他代谢产物蓄积引起的脑水肿所致。脑水肿不断加重还可能导致姿态异常和进展性脑病伴通气不足和呼吸骤停。大约50%的重度高氨血症婴儿会发生癫痫发作），所以临床检测除了检测血氨也要检测血气分析。
高氨血症的治疗
高氨血症的急性治疗旨在降低血氨水平并控制癫痫发作、脑水肿和颅内压升高。持续治疗可能针对高氨血症的特定病因，例如先天性代谢错误，并因病情而异。
1. 降氨处理
1、乳果糖（由半乳糖和果糖组成的合成二糖，乳糖最重要的特征就是在肠道中没有任何酶可以分解乳糖，因此它是不可吸收的糖，乳糖降解后会导致氨减少）可减少肠道氨的产生和吸收，是肝性脑病的一线疗法，也是慢性脑病的主要治疗方法。
2、通过减少产生脲酶的细菌数量来减少肠道氨产生的抗生素是另一种治疗选择。肠道抗生素“杀菌”，这种方法需要医生评估，因为抗生素会将好坏菌群都杀死，破坏肠胃菌群平衡，属于杀敌一千自损八百，所以不建议作为日常常规治疗使用。
新霉素是一种抗生素和谷氨酰胺酶抑制剂，已被 FDA 批准用于急性肝性脑病，但也常与乳果糖一起用作慢性脑病的超适应症治疗 。
利福昔明是一种不可吸收的抗生素衍生物，在急性或慢性脑病中用作一线药物或作为不可吸收双糖的补充
3、排氮剂清道夫药物：苯甲酸钠或苯乙酸钠可增强氨代谢和随后通过尿液排泄的替代途径 。
2. 具体和持续的治疗
1、低蛋白高碳水适当高脂肪饮食可以源头控制血氨，因为食物中蛋白质在胃肠道分解为氨基酸，在肠道细菌的分解下产生氨，是血氨的重要来源之一，需根据营养师制定营养计划。其二如果长期饮食热量和蛋白质不足，身体发育运动需要（特别是儿童期）在缺乏营养的情况下会进行内源性分解供能，分解肌肉里存储的蛋白质和热量，从而产生代谢垃圾引发代谢危机，长期下来患者血氨会反复升高、饮食回避不喜高蛋白食物（刻板饮食、只吃固定几种食物）、肌肉酸痛、肌肉神经受损，引起运动问题，综上所述要在低蛋白饮食的基础上也要吃足蛋白质和热量，尽量定量吃足优质蛋白质，将优质蛋白质分散在一日三餐里，混合碳水化合物或者脂肪一起食用，避免单独食用蛋白质，避免全素饮食或者完全无蛋白饮食的误区。
2、药物级别左卡尼汀在脂肪酸的中间代谢及其跨线粒体膜的转运中起着关键作用，并已被证明可用于治疗先天性代谢错误 。在尿素循环障碍中补充左卡尼汀可能会降低发作频率 ，左卡尼汀类药物有国产东维力的，还有进口原研药，本着能原研用原研，能药物不保健品的原则，建议患者可以使用进口药剂。
3、尿素循环底物补充，L-鸟氨酸-L-天冬氨酸增加肌肉氨代谢，并已被证明对临床表现的肝性脑病有益 。精氨酸是鸟氨酸的直接前体，可通过补充尿素循环底物精氨酸和瓜氨酸来治疗尿素循环障碍中的高氨血症 。
L-精氨酸：精氨酸作为毒性最小的氨基酸，是鸟氨酸的前体，可通过鸟氨酸循环来促使肝脏将血氨转化为尿素排出体外，维持体内氮平衡。精氨酸可用于除精氨酸血症以外的尿素循环障碍患者，对瓜氨酸血症和ASL缺乏症疗效甚好（精氨酸血症患者除外，同下）
盐酸精氨酸：盐酸精氨酸最好通过中央静脉给药，如发生外渗可引起组织坏死。高剂量盐酸精氨酸可引起代谢性酸中毒，可以同时给予碳酸氢钠
精氨酸谷氨酸：精氨酸谷氨酸注射液是一种有效的降血氨药物，能够在体内分解为精氨酸和谷氨酸。精氨酸可增加肝脏ARG1活性，促使血氨转化为尿素排出，而谷氨酸能与血中过多的氨结合形成谷氨酰胺随尿排出，防止肝性脑病。JAMA 早在1964年曾发表过精氨酸谷氨酸具有良好的辅助降氨价值的报道，同时提示若患者伴有酸中毒症状，应优选精氨酸谷氨酸注射液而非盐酸精氨酸注射液，以避免加重机体的降氨负担。该药优势在于不增加钠和钾的摄入量。
L-瓜氨酸：（瓜氨酸血症1型和精氨酸代琥珀酸血症患者除外）因瓜氨酸易于吸收并可部分转化为精氨酸和鸟氨酸，所以部分尿素循环患者，可以只用补充瓜氨酸，瓜氨酸经鸟氨酸氨甲酰基转移酶由鸟氨酸和氨甲酰磷酸合成，在NAGS缺乏症、CPS1缺乏症、OTC缺乏症和HHH综合征患者中，L-瓜氨酸可以替代L-精氨酸多消耗一单位氮，但尚无两者疗效比较的研究。值得注意的是，L-瓜氨酸不能用于静脉注射，是该药的治疗局限和难题。
4、保持大便通畅、不要便秘，每天保证排便1到2次，防止氨在肠道堆积。
5、有数据显示健康人里健身爱好者和运动员大量运动下也会撕裂分解肌肉里的蛋白质产生氨，所以患者要避免激烈运动。
6、肝移植是尿素循环障碍的重要治疗方式，其存活率高于其他疾病肝移植的存活率 。
排氮剂（降血氨药物）
1、苯甲酸钠，苯甲酸钠与1甘氨酸结合（可排1个氮）形成马尿酸由肾脏排出，目前国内患者使用的基本是防腐剂类或者医院配制。
2、苯丁酸钠，苯丁酸钠作为苯乙酸的前药，可在体内经β-氧化代谢成苯乙酸，后者与2谷氨酰胺共轭生成苯乙酰谷氨酰胺，苯乙酰谷氨酰胺可消耗两单位氨并以尿液形式排出（可排2个氮）。
3、Ravicti苯丁酸甘油酯口服液排氮能力最强，被胰脂肪酶水解，生成苯丁酸，氧化生成苯乙酸，经肝肾通过乙酰化与3谷氨酰胺结合（可排6个氮），形成苯乙酰谷氨酰胺，由肾脏排出，预计2023年年底进医保。
4、N-氨甲酰谷氨酸（卡谷氨酸）（Carbaglu® ）适用于NAGS和大部分有机酸血症患者：1、N-氨甲酰谷氨酸作为N-乙酰谷氨酸的替代物可以激活CPS1，成为治疗NAGS缺乏症和大部分有机酸血症造成高血氨的一线药物，2、通过激活氨甲酰磷酸合成酶1降低血氨。